L'attuale Duomo, dedicato a S. Maria Assunta e sorto sul luogo di un'antica basilica dell'VIII secolo voluta dal patriarca Callisto, risale ai secoli XV-XVI.
La costruzione dell'edificio sacro, iniziata nella metà del XV secolo, fu affidata a Bartolomeo delle Cisterne, il cui progetto prevedeva una chiesa di gusto gotico-veneziano.

La realizzazione della fabbrica proseguì a rilento e numerose furono le interruzioni.
Nel 1480 morì, infatti, Bartolomeo delle Cisterne e nel 1502 un pilone di destra cedette, provocando il crollo di gran parte della costruzione.
Dopo breve tempo si iniziò la riedificazione affidandola all'architetto Pietro Lombardo, il quale innestò motivi e soluzioni propri dello stile rinascimentale. Il Duomo risulta, infatti, una commistione di due diversi stili: gotico-veneziano voluto da Bartolomeo delle cisterne e rinascimentale proposto da Pietro Lombardo.
Nel 1766 l'architetto Giorgio Massari progettò un'ampia ristrutturazione dell'interno, poi materialmente realizzata dal suo allievo Bernardino Maccaruzzi.

Il Duomo ospita il Museo cristiano ed opere di notevole valore storico-artistico quali la pala di Pellegrino II (presbiterio), il crocifisso ligneo del XIII secolo (navata sinistra), due tele di Palma il Giovane (cappella del S.S. Sacramento).